Pacienti s RA mají největší prospěch z časné léčby k cíli

8. října 2016

Revmatoidní artritida (RA) je chronické systémové autoimunitní onemocnění charakterizované zánětem kloubů a různým stupněm mimokloubního postižení. Neléčené onemocnění vede nejen ke snížení kvality života a k výraznému funkčnímu omezení nemocných, ale je spojeno i s vyšší mortalitou především v důsledku kardiovaskulárních komplikací. Včasné zahájení terapie chorobu modifikujícími léky (DMARDs) se zdá být jedním z rozhodujících predikčních faktorů dalšího vývoje tohoto onemocnění. Nové DMARDs prokázaly schopnost zpomalovat RTG progresi, přičemž tato schopnost je více vyjádřena u biologických léků, u kterých některé studie prokázaly přímo zastavení RTG progrese. 

Revmatoidní artritida zatím zůstává nevyléčitelným onemocněním, ovšem zavedení moderních přípravků z oblasti biologické léčby a nové strategie léčby spočívající v agresivní terapii tzv. k cíli umožnilo u značné části pacientů dosáhnout klinické remise a zpomalit až zastavit rozvoj nevratného kloubního poškození. Opakovaně však bylo prokázáno, že základním předpokladem léčebného úspěchu je včasná diagnóza a včasné zahájení léčby. Od roku 2010 bylo vydáno několik různých doporučení týkajících se diagnostiky a léčby RA (ACR/EULAR diagnostická kritéria, EULAR doporučení pro léčbu, ACR/EULAR definice remise pro RA a tzv. koncept léčby k cíli) a následně u některých z nich i jejich aktualizace. EULAR koncept „léčby k cíli“ doporučuje soustředit se u nově diagnostikovaných pacientů s RA na dosažení remise, jejího dlouhodobého udržení pomocí agresivní léčby a její postupné adaptace podle vývoje aktivity onemocnění. V případě, že se jedná o etablované onemocnění nebo jsou přítomny komorbidity (diabetes, renální či kardiální insuficience), popř. agresivní terapii brání jiné závažné okolnosti na straně pacienta, může být alternativním cílem i dosažení nízké klinické aktivity. Důležité je hodnotit účinnost léčby pomocí kompozitních indexů zpočátku jednou za měsíc až tři a v případě malé účinnosti přizpůsobovat nastavenou léčbu tak, aby bylo dosaženo zvoleného klinického cíle. „Začíná se ukazovat, že první tři měsíce jsou pro hodnocení efektu léčby rozhodující. Pokud během této doby terapie není dostatečně účinná, je třeba ji zásadním způsobem modifikovat,“ vysvětluje prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze s tím, že pro hodnocení klinické aktivity se používají nejčastěji kompozitní indexy DAS28 (hodnotí počet bolestivých kloubů, počet oteklých kloubů, sedimentaci nebo CRP a globální hodnocení pacientem), SDAI (k uvedeným parametrům ještě přidává hodnocení lékařem) a CDAI (hodnotí všechny parametry vyjma sedimentace a CRP). Postupně se ukazuje, že CDAI i SDAI dokáží lépe rozlišovat mezi nízkou klinickou aktivitou a remisi ve srovnání s DAS28, který je stále ještě nejvíce používán v klinické praxi. Tato skutečnost by se měla promítnout i do nových doporučení, která Česká revmatologická společnost ČLS JEP připravuje pro příští rok. 

Cíl: remise dosáhnout, ale také ji udržet 

Na základě hodnocení kompozitních indexů lze rozdělit aktivitu choroby na nízkou, střední a vysokou a stadium remise, které je charakterizováno jako DAS28 menší než 2,6, popř. SDAI menší nebo rovno 3,3 či CDAI menší nebo rovno 2,8. O nízké aktivitě lze hovořit při DAS28 v rozmezí 2,6–3,2 (resp. SDAI 3,3–11, CDAI 2,8–10), střední aktivita se pohybuje v rozmezí DAS28 3,2–5,1 (resp. SDAI 11–26, CDAI 10–22). Vyšší hodnoty kompozitních indexů jsou charakteristické pro vysokou aktivitu RA. 
    Remise onemocnění může být tedy hodnocena pomocí numerických kompozitních indexů nebo také s využitím booleovské definice, kdy skóre počtu palpačně bolestivých kloubů, palpačně oteklých kloubů, CRP (mg/dl) a pacientova globálního hodnocení aktivity choroby na vizuální analogové škále je menší nebo rovno jedné. 
    „Vedle docílení remise musí být naší snahou také její udržení. V praxi se však často stává, že řada pacientů, kteří se dostanou do klinického stadia remise, již při dalších kontrolách vykazuje známky aktivity choroby. Podle kanadské studie z roku 2012 méně než polovina pacientů v běžném klinickém sledování udrží remisi déle než jeden rok od jejího dosažení. Z predikčního modelu posuzujícího vývoj onemocnění podle změny skóre kompozitních indexů SDAI, CDAI a DAS28 vyplývá 80% senzitivita pro dosažení nízké klinické aktivity v šesti měsících, jestliže pacient dosáhne alespoň 58% změny v SDAI a CDAI v prvních třech měsících. Nedosažení 50% změny v SDAI a CDAI v prvních třech měsících znamená velmi nízkou pravděpodobnost pro docílení nízké klinické aktivity po půl roce, naopak dosažení 85% změny v SDAI a CDAI v prvních třech měsících zase velmi vysokou pravděpodobnost nízké aktivity onemocnění po šesti měsících,“ upozorňuje prof. Vencovský s tím, že nemocní, kteří jsou léčeni časně, tedy do dvanácti týdnů od začátku (revmatoidní artritidy), mají daleko větší šanci dostat se do remise v porovnání s pacienty, u kterých je již onemocnění etablované. Existující literatura poskytuje dostatek důkazů o tom, že pacienti léčení již v časné fázi onemocnění mají z hlediska prognózy, a to i dlouhodobé, významně lepší výsledky léčby, včetně RTG progrese, než nemocní, u nichž byla léčba zahájena v pozdější fázi. Podle prof. Vencovského se ukazuje, že uplatňování strategie agresivní léčby k cíli s pravidelným hodnocením jejího účinku je z hlediska dalšího vývoje onemocnění důležitější než to, které konkrétní léky pacient užívá. 
    Snaha diagnostikovat a začít léčit RA již ve velmi časném stadiu úzce souvisí s představou tzv. okna příležitosti, kdy teprve dochází k rozvoji imunopatologických mechanismů vedoucích k chronicitě a kdy zřejmě lze tento proces účinnou terapeutickou intervencí zvrátit a onemocnění de facto vyléčit. Podle recentní práce nizozemských autorů (Van Nies JAB et al. Ann Rheum Dis 2015;74:806–812) bylo remise bez nutnosti léčby dosaženo u 11,5 procenta pacientů v nizozemské kohortě EAC (85/738) a 5,4 procenta ve francouzské kohortě ESPOIR (29/533). Podle propočtů autorů této práce bylo okno příležitosti kolem 15 až 19 týdnů s tím, že tento interval je kratší u nemocných ACPA pozitivních. 

Efektivita biologické léčby u středně aktivní RA 

Nové chorobu modifikující léky (DMARDs) a kombinovaná léčba DMARDs prokázaly schopnost snížit aktivitu onemocnění u pacientů s RA a zpomalovat jejich RTG progresi, přičemž tato schopnost je jistě více vyjádřena u biologických léků, u kterých některé studie prokázaly přímo zastavení RTG progrese. Bohužel, v současné době je podle platných úhradových pravidel stanovených SÚKL možné nasadit biologickou léčbu pouze pacientům s vysokou aktivitou onemocnění, tedy s DAS28 vyšším než 5,1, přestože podle doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP by takto měli být léčeni i pacienti se střední aktivitou onemocnění. Paradoxně jsou tak pacienti, u nichž bylo léčbou první linie dosaženo zlepšení stavu na úroveň střední aktivity onemocnění, ochuzeni o možnost dostat se díky účinnější biologické léčbě do stadia remise a tudíž mít lepší prognózu. Přitom je známo, že k rentgenové progresi RA a tím pádem k vývoji budoucí disability dochází již ve stadiu střední aktivity onemocnění. RTG progrese je v tomto případě nejvyšší u pacientů s vysokým CRP a pozitivním RF. 
    Na letošním kongresu EULAR v Římě prezentovala mimo jiné doktorka Elena Nikiphorouová z Addenbrooke’s Hospital a Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust v Londýně práci, ve které hodnotila potřebu chirurgických zákroků u pacientů s (revmatoidní artritidou) v závislosti na stadiu jejich onemocnění. Nemocní byli rozděleni do skupin s remisí (DAS28 ? 2,6), nízkou aktivitou (DAS28 2,6–3,2), nižší střední (DAS28 3,2–4,2), vyšší střední (DAS28 4,2–5,1) a vysokou aktivitou (DAS28 > 5,1). „Ukázalo se, že pacienti s průměrnou střední aktivitou onemocnění v prvních pěti letech nemoci léčení konvenčními DMARDs mají podobné riziko operací velkých kloubů jako ti, kteří mají trvale vysokou aktivitu. Výsledky této práce tak podporují snahu léčit agresivněji s cílem dosáhnout DAS28 pod 3,2,“ říká prof. Vencovský s tím, že tolerance stavu střední aktivity onemocnění může u těchto pacientů vést ke špatným dlouhodobým výsledkům, což podporuje snahu snížit hranici DAS28 pro zahájení intenzivní terapie biologickými léky. 
Efekt biologické léčby u pacientů se střední aktivitou RA popisuje také další nedávno publikovaná práce [Value Health. 2015 Sep;18(6):817–823]. Autoři v ní posuzovali 1 754 nemocných se střední aktivitou choroby zařazených do Národního britského registru; 211 z nich užívalo biologickou léčbu (etanercept) a 1 543 bylo léčeno konvenčními DMARDs. Z výsledků porovnání obou těchto skupin pacientů vyplývá, že nemocní s biologickou léčbou dosahovali po 12 měsících větší míry redukce DAS28 (–1,14 vs. –0,43 u konvenční terapie) a HAQ (–0,23 vs. 0), také se častěji dostávali do remise (26,5 % vs. 16,9 %; OR = 2,7; p = 0,006), naopak do progrese (DAS28 > 5,1) dospělo méně nemocných léčených biologickou léčbou (10,4 vs. 18,5; OR = 0,3; p = 0,002). Autoři dále také uvádějí, že ve skupině s biologickou léčbou byl větší výskyt „jiných vážných infekcí a jiných příhod ve vztahu k CNS“, ovšem bez bližších podrobností. V počtu hospitalizací či úmrtí však nebyly rozdíly. 
    Z práce Hyricha a kol. zveřejněné v Rheumatology v roce 2009, která potvrzuje, že léčba anti-TNF je účinná u pacientů jak s vysokou, tak i se střední aktivitou onemocnění, vyplývá další zajímavý poznatek. „Zlepšení v HAQ skóre 12 měsíců po zahájení anti-TNF léčby nebylo závislé na výchozím DAS28 skóre, což naznačuje, že z terapie mohou značně profitovat i pacienti se středně těžkou RA, kteří užívají standardní DMARDs,“ vysvětluje prof. Vencovský. 

Možnost redukce dávky 

Ve studii COMET byla porovnávána účinnost a bezpečnost etanerceptu v kombinaci s metotrexátem (MTX) proti MTX samotnému u pacientů s aktivní časnou (revmatoidní artritidou) (DAS28 ? 3,2 a sedimentace erytrocytů ? 28 mm/hodinu nebo CRP ? 20 mg/l). Primárním cílem hodnocení bylo dosažení klinické remise (DAS28 < 2,6) v 52. týdnu léčby. Ve skupině s kombinovanou léčbou tohoto cíle dosáhlo 50 procent pacientů oproti 28 procentům nemocných léčených MTX. „Z post hoc analýzy dále vyplynulo, že nemocní, kteří vstupovali do klinického hodnocení se střední aktivitou onemocnění, měli prospěch z léčby větší, dosáhli remise ve větším procentu než pacienti s vysokou aktivitou RA,“ podotýká prof. Vencovský. 

Studie PRESERVE také sledovala účinnost biologické léčby u nemocných se střední aktivitou onemocnění (DAS28 3,2–5,1) i přes probíhající léčbu metotrexátem. Cílem studie bylo zjistit, zda je u těchto pacientů účinné přidání etanerceptu k etablované léčbě metotrexátem, a zároveň se v zajímavém druhém kroku měla podívat na účinnost různých možností detrakce poté, co u pacientů bylo dosaženo remise nebo nízké klinické aktivity. Ve 36. týdnu sledování, pokud bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění (86 procent sledovaných dosáhlo nízké aktivity choroby, 67 procent dosáhlo remise, 75 procent se na základě HAQ významně funkčně zlepšilo a RTG non-progrese bylo docíleno u 82 procent nemocných), byli tito pacienti randomizováni a zaslepeni na dávku 25 mg či 50 mg etanerceptu jednou týdně anebo na metotrexát. V obou skupinách s etanerceptem zůstalo více než 60 procent pacientů v remisi, zatímco ve skupině, kde byl vysazen etanercept a pacienti byli na monoterapii metotrexátem, udrželo remisi necelých 30 procent sledovaných. Navíc, klinická účinnost dávky 25 mg byla srovnatelná s dávkou 50 mg. „Je tak pravděpodobné, že nemocní léčení biologickou léčbou od střední aktivity budou tolerovat menší dávky biologika v porovnání s pacienty, u nichž je anti-TNF terapie indikována v důsledku vysoké aktivity onemocnění. To by v konečném důsledku znamenalo, že by posunutí úhrady do střední aktivity RA nemuselo pro plátce představovat tak významnou zátěž,“ uzavírá prof. Vencovský. ton

Medical Tribune 13 Sešit B: 17. 11. 2015